아밀로이드증
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분류
1. 개요[편집]
아밀로이드증, 또는 유전분증(類澱粉症, amyloidosis)은 잘못된 단백질 접힘으로 인해 비정상적 구조를 가진 원섬유(fibril) 구성 단백질이 세포 바깥에 쌓이고, 그로 인해 발생하는 다양한 질환들을 일으키는 상태 자체를 이르는 용어이다. 이런 세포 바깥에 침착된 단백질을 아밀로이드(amyloid)라고 한다. 속하는 아밀로이드증의 종류가 매우 다양하여 일관된 소견이나 증상을 보이기보다는, 아밀로이드의 침범 기관에 따라 다양하고 특이적인 증상이나 징후를 보인다.
2. 종류[편집]
2.1. 아밀로이드의 화학적 구성 기준 분류[편집]
아밀로이드의 종류에 따라서 아밀로이드증을 구분할 수 있다. 주된 아밀로이드의 종류는 다음과 같다.
- 아밀로이드경쇄(amyloid light chain, AL) 단백질 - 면역글로불린의 경쇄 부분, 혹은 경쇄의 일부분으로 구성된 단백질이다. 형질세포(plasma cell)에서의 비정상적인 종양에 의해 AL 단백질의 생산 및 침착이 이루어진다. 원발성아밀로이드증 환자에서 침착되는 아밀로이드 유형이다.
- 아밀로이드원섬유단백질 아밀로이드연관형(amyloid-associated, AA) 단백질 - 간에서 생성된 단백질이 분해되어 생성된 원섬유 단백질로, 흔히 만성염증과 연관되어 나타난다. 염증 상태에서 생산이 증가하므로 AA형 단백질에 의한 아밀로이드증을 속발성아밀로이드증이라고 부른다. 그 외에도 가족성지중해열 환자에서도 나타나는 아밀로이드 유형이다.
- 베타 아밀로이드(β-amyloid, Aβ) 단백질 - 혈뇌장벽(blood-brain barrier, BBB)에 침착되며 알츠하이머병 환자에게서 자주 나타나는 종류의 아밀로이드이다. 알츠하이머병과 연관된 노인성대뇌 환자에서 주로 나타나며 사실상의 알츠하이머병의 발병 원인이다.
이외에도 다양한 아밀로이드 종류가 있으며, 그 중 몇몇 예시는 다음과 같다.
- 트란스티테린(TTR) 연관 아밀로이드(ATTR) - 티록신(thyroxine), 레티놀(retinol)에 결합하는 혈청 속 운반단백질이다. 가족성아밀로이드신경병증에서는 TTR이나 그 조각들이 돌연변이로 인해 비정상적으로 형성되어 침착될 수 있다. 노인성전신아밀로이드증에서는 정상적인 TTR이 노인의 심장에 침착되어 문제를 일으킨다.
- Aβ2m - 제1형 주조직적합복합체(MHC class 1) 분자의 구성 성분인 β2-마이크로글로불린이 장기적인 혈액 투석을 받는 환자에게서 원섬유와 유사하게 침착되어 형성되는 아밀로이드 종류이다.
- AIAPP - 2형 당뇨병 환자의 췌장 속 랑게르한스섬에 침착되는 유형.
- A Cal - 칼시토닌(calcitonin) 연관 유형으로, 갑상샘 속질에 발생한 종양과 관련되어 있다.
- AANF(atrial natriuretic factor, 심방나트륨이뇨인자) - 심장의 심방에 발생한 아밀로이드증과 연관되어 있다.
- 일부 프리온 단백질(APrP)
아밀로이드 침착에 관여하는 부수적인 다른 성분들은 다음과 같다.
- 혈청아밀로이드 A (serum amyloid A, SAA), 혈청아밀로이드 P (serum amyloid P, SAP) - SAA는 AA형 단백질의 전구체 역할을 한다. SAP는 침착된 원섬유를 안정화시키고 제거를 방해하여 아밀로이드 침착을 심화시킨다.
- 프로테오글리칸(proteoglycan), 황화된 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycan)
2.2. 임상병리학적 분류[편집]
임상적으로 아밀로이드증은 다음과 같이 분류할 수 있다.
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- 전신아밀로이드증(systemic amyloidosis)
- 유전가족성아밀로이드증(hereditary; familial amyloidosis)
- 가족성지중해열(familial Mediterranean fever) - 상염색체열성으로 유전되는 질환으로 과도한 사이토카인 분비로 인해 체내 막들에 비정상적인 염증이 발생한다. AA 유형.
- 가족성아밀로이드다발신경병증(family amyloidotic polyneuropathy) - 상염색체우성으로 유전되며 ATTR 유형 원섬유 단백질이 관찰된다.
- 노인성전신아밀로이드증(senile systemic amyloidosis) - 70대 이상 노년층에서 정상 TTR이 아밀로이드로서 전신에 침착되는 병으로 주로 심장 기능을 저하시켜 심근 이상과 부정맥을 유발한다.
- 국소아밀로이드증(localized amylodosis) - 특정 기관에 발생한 아밀로이드증. '침착 부위에 따른 분류'에서 자세히 서술.
2.3. 아밀로이드 침착 부위에 따른 분류[편집]
- 콩팥 - 중증일 가능성도 높고 침착되기도 쉬워 주의가 필요하며, 아밀로이드가 혈관벽 내에 침착되어 허혈을 일으키고 그 결과 콩팥의 크기가 줄어들 수 있고, 그렇지 않고 정상적일 수도 있다. 가장 아밀로이드가 침착되기 쉬운 부위는 사구체(glomerulus)이며, 그 외에도 콩팥 내의 동맥이나 세동맥, 혈관사이바탕질(mesangial matrix)에 침착되어 동맥의 협착을 일으키며 사구체의 구조를 파괴할 수 있다. 콩팥아밀로이드증은 단백뇨나, 심할 경우 신증후군(nephrotic syndrome)이나 신부전(renal failure)의 원인이 될 수 있다.
- 간 - 간비대가 일어날 가능성이 있으며, 혈관과 간 조직 내 상주 대식세포인 쿠퍼세포(Kupffer cell)에 아밀로이드가 침착되기 쉽다. 간 기능이 손상되는 경우는 많지 않다.
- 심장 - 많은 수의 전신아밀로이드증에서 심장에 아밀로이드증이 발생하며, 육안으로는 심장아밀로이드증으로 인한 변화가 잘 관찰되지 않는다. 심근세포 사이에 침착된 아밀로이드는 심근의 수축력을 감소시키며, 심장내막의 전도계에 축적되는 경우에는 심전도에 이상이 생길 수 있다.
- 비장 - 비장에 침착된 아밀로이드는 육안상의 변화는 일으키지 않거나 비장의 비대증을 일으킬 수 있다. 비장에서 나타나는 변화로는 사고비장(sago spleen)과 라마다모양비장(lardaceous spleen), 두 가지 유형이 있다. 사고비장은 비장의 소포에만 아밀로이드가 침착되어 타피오카 모양의 과립(tapioca-like granule)이 생기는 유형이며, 라마다모양비장은 아밀로이드가 적색속질(red pulp)과 비장굴(splenic sinus)에도 침착되어 광범위한 아밀로이드 구역을 만드는 유형이다.
- 뇌 - 뇌와 같은 중추신경계에 침범한 아밀로이드는 알츠하이머병 등에 연관되어 있다[1]. 14번 염색체에 수록된 MEG3 종양 억제 RNA 유전자는 아밀로이드 플라그가 뇌 속에서 증가하게 되면 해당 플라그가 스위치가 되어서 뇌세포를 파괴하게 된다. 즉 뇌 속에 아밀로이드가 있더라도 MEG3 유전자가 발현되지 않으면 알츠하이머병은 발병하지 않게 된다.
- 호흡계 - 후두에서 기관지에 이르는 호흡계 전반에서 아밀로이드증이 발생할 수 있다.
- 그 외 - 혀에 침착된 아밀로이드는 혀의 비대증(macroglossia, 큰혀증)이나 종양을 유발한다. 탄력을 잃은 혀로 인해 식사나 말하는 것에 불편함이 초래될 수 있다. 장기간의 혈액 투석 환자에게서는 손목의 관절과 인대에 아밀로이드가 침착되어 정중신경(median nerve)을 압박하고, 그 결과 손목터널 증후군(carpal tunnel syndrome)이 생길 수 있다. 가족성아밀로이드다발신경병증 환자에선 자율신경이나 말초신경계에도 아밀로이드 침착이 일어나 신경질환을 유발할 수 있다. 위장에서의 아밀로이드증은 다양한 소화장애를 유발한다. 혈관벽에 침착된 아밀로이드는 협착을 일으키거나 출혈장애의 원인이 될 수 있으며, 일부 응고인자와 결합하여 출혈장애를 악화시킬 수 있다.
3. 원인[편집]
아밀로이드증 발생은 돌연변이와 같은 유전적인 요인과 노화로 인한 요인이 모두 작용하여, 잘못 접힘되어 침착되기 쉽고 잘 가수분해되지 않는 단백질을 생산하기 때문에 발생한다. 단백질분해효소의 복합체로서 이런 필요없는 단백질을 제거해야 하는 세포질 내의 프로테아좀(proteasome)이나, 대식세포(macrophage)와 같은 다른 포식세포들의 기능이 정상적으로 작동하지 않으면 잘못 생산된 단백질들이 세포 바깥에 쌓이게 된다.
4. 증상 및 징후[편집]
가벼운 경우에는 두통, 실신, 체중의 감소, 무기력함 정도의 비특이적인 증상이나 징후를 보이지만 악화될 경우 아밀로이드가 침범한 기관의 종류에 따라 다양한 특이적인 증상과 소견을 보인다. 대표적인 경우로는 콩팥아밀로이드증에서의 단백뇨, 심장아밀로이드즈에서의 부정맥과 심전도 이상, 혈관아밀로이드증의 출혈장애, 혀의 아밀로이드증의 비대증과 경화 등이 있다.
5. 진단과 검사[편집]
조직 내 침착된 아밀로이드를 생검(biopsy)을 통해 조직학적으로 분석한다. 콩고레드(Congo red)와 같은 염료로 염색하여 드러나는 분홍색~적색의 침착물을 발견하고, 편광현미경을 통하여 드러나는 황녹색이나 밝은 녹색의 복굴절(birefringence)을 이용하여 침착물 유무를 확인할 수 있다. 전자현미경상에서는 얇은 원섬유 형태로 침착된 아밀로이드를 확인할 수 있으며, 그 외에도 아밀로이드의 종류별로 특수한 염색법을 통해 해당 아밀로이드가 있는지 검출할 수 있다.
5.1. 조직학적 소견[편집]
위 사진에서 볼 수 있듯, 아밀로이드는 콩고레드 염색(A)에 의해서는 분홍색, 혹은 적색으로 나타난다. 콩고레드 염색 후 편광(polarized light)으로 관찰했을 때(B)에는 밝은 녹색의 복굴절이 관찰되어 진단 가능하다.
심근세포들 사이는 본래 관찰시 잘 구분된 선이 있으나, 이 사진에서는 그런 세포들 사이에 아밀로이드 덩어리들이 끼어 있다. 이로 인해 심근의 수축력이 약해지고 심부전으로 이어질 수도 있다.
콩팥에 발생한 아밀로이드증으로 인해 사구체 뭉치 구조를 비틀며, 결국 사구체 구조는 혈관 폐쇄로 인해 파괴된다.
6. 치료[편집]
침착된 아밀로이드를 제거하여 증상을 완화해야 한다.
7. 경과 및 예후[편집]
전신아밀로이드증(AL 유형) 환자의 경우 예후가 좋지 않아, 다발성 골수종을 동반하지 않은 AL 아밀로이드증 환자의 진단 후 평균 생존 기간은 2년 안팎이며, 골수종이 동반된 경우 이보다 더욱 예후가 좋지 않다.
반응성전신아밀로이드증(속발성아밀로이드증)의 경우 이보다는 예후가 나은 편이다.
ATTR 아밀로이드증, 그 중에서도 가족성아밀로이드신경병증의 경우 진단 후 7~12년 정도가 평균 생존 기간이다. 노인성전신아밀로이드증의 경우 4년 정도가 진단 후 평균 생존 기간으로 보고되고 있다.
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